의학과 백문창 교수, 기존 약물 활용한 경구용 면역 항암 치료법 개발

폐동맥 고혈압 치료에 사용하는 멕시텐탄(Macitentan)과 항생제인 설피속사졸(Sulfisoxazol) 약물을 경구용 면역 항암 치료제로 활용할 수 있다는 연구 결과가 나왔다.의학과 백문창 교수팀은 멕시텐탄과 설피속사졸을 암세포 유래 단백질인 PD-L1을 함유한 엑소좀* 분비 억제제로 발굴해 기존 약물의 항암 치료제로서의 새로운 사용 가능성을 확인했다.* 엑소좀은 대부분 세포에서 분비되는 100nm 크기의 나노 입자로, 단백질과 RNA를 포함하고 있어 이를 분비한 세포의 성질 및 상태를 대변해 줄 수 있는 아바타(Avatar) 역할을 한다.암세포는 면역세포 공격을 피해 살아남기 위한 방법으로, 암세포 표면에 PD-L1 단백질을 발현시킨다. 이 기전을 밝혀낸 일본 혼조 다스쿠 교수와 미국 제임스 앨리슨 교수는 2018년 노벨의학상을 받았다.이 연구를 바탕으로 항PD-L1 항체와 항PD-1 항체를 이용한 면역 항암제가 항암 치료제 시장의 대세가 되고 있다. 이러한 획기적인 면역 항암 치료제 개발에도 불구하고 여전히 암세포는 면역 회피 기능을 하며, 주요 기전 중 하나로 암세포는 PD-L1이 발현된 엑소좀을 분비해 면역세포의 활성을 억제한다.백문창 교수팀은 미국 식품의약국(FDA) 승인 약물인 멕시텐탄과 설피속사졸이 엑소좀 PD-L1의 분비를 억제한다는 사실을 발견했다. 이 약물들은 암세포의 ‘엔도테린 수용체 A’와 결합해 엑소좀 PD-L1의 분비량을 줄였다. 연구팀은 폐암, 대장암, 유방암을 유발한 동물 실험에서 암 증식과 전이가 감소되는 것을 확인했다.설피속사졸은 항생제로 장내 미생물에 영향을 줄 가능성이 있고, 멕시텐탄은 고혈압 치료제로 혈압 강하 효과가 있을 수 있다. 따라서 임상에 적용 시, 각 암 환자의 상황에 따라 두 약물 중에서 부작용이 적은 약물을 선택하는 것이 가능하다고 연구팀은 설명했다.경북대 엑소좀융합사업단을 이끌고 있는 백문창 교수는 “이번 연구 결과를 응용하면 기존 약물의 용량 조절만으로 새로운 면역 항암제를 제시할 수 있다. 멕시텐탄은 경구용 고혈압 치료제이므로 장기 투여 시에도 독성이 적은 것으로 보고되고 있다. 특히 현재의 면역 항암제는 대부분 정맥 주사이나, 멕시텐탄과 같은 경구용 면역 항암제를 개발한다면 환자 고통을 최소화할 수 있다.”라고 밝혔다.이어 “이번 연구는 기존의 경구용 화학 약물들도 항체 치료제처럼 면역 항암제로 사용가능한 기전을 세계 최초로 규명한 내용이다. 설피속사졸의 경우에는 국내 회사로 기술이전이 되어 임상시험 중이라 산업화 가능성이 높을 것으로 기대된다” 라고 말했다.한편, 이번 연구는 국제학술지 ‘쎄라노스틱스(Theranostics)’ 1월호와 ‘어드밴스드 사이언스 (Advanced Science)’ 2월호에 각각 게재됐다.

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의학과 이제철 교수, 보건복지부 장관 표창 수상

의과대학 의학과 미생물학교실 이제철 교수가 보건복지부 병원체자원은행의 성공적인 추진과 병원성 세균내성 연구 분야에 기여한 공로를 인정받아 2020년도 보건복지부 장관 표창을 수상했다.본 표창은 보건복지부의 국민보건 정책 및 연구추진에 적극 참여하여 기여한 자를 발굴하고 포상하여 사기 진작 및 국가 정책 참여를 유도하기 위한 것이다. 이제철 교수는 질병관리청의 용역연구과제 수행, 학술논문 출판 등의 활동으로 학술연구기반 조성에 이바지하고 있다. 

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의과대학 석경호·김종헌 교수, 뇌염증 단백질 C8-감마의 역할 규명

뇌염증 및 치매의 진단/치료를 위한 활용 기대경북대 의과대학 석경호, 김종헌 교수 연구팀이 치매 병리현상중 하나인 뇌염증에서 농도가 증가하는 생체단백질 C8-감마의 염증완화 기능을 규명했다고 밝혔다.치매의 주요 병리현상인 뇌염증은 뇌에 발생한 감염에 대응하거나 이물질을 제거하기 위한 세포반응으로, 주로 교세포의 활성에 의해 일어난다. 경미한 뇌염증은 회복되지만, 과도한 뇌염증은 비가역적인 뇌 손상을 일으켜 치매의 원인으로 작용하기도 한다.연구팀은 뇌염증이 동반되는 치매 동물모델이나 치매환자의 뇌에 C8-감마 단백질 농도가 정상군보다 높게 나타나는 것을 관찰했다. 뇌척수액과 혈액에서도 정상군보다 이 단백질의 농도가 증가해 있었다.이에 연구팀은 뇌염증 및 알츠하이머병 동물모델을 이용해 급성 뇌염증이 성상교세포를 자극해 C8-감마 발현을 유도한다는 것을 밝히고 이를 실제 알츠하이머 환자의 뇌조직에서 검증하였다.나아가 C8-감마가 S1P와 S1PR2(스핑고신-1-포스페이트 수용체2) 간의 상호결합을 경쟁적으로 저해함으로써 과도한 미세아교세포의 활성을 억제하는 기전을 밝혀냈다.치매환자에서 C8-감마 단백의 농도 증가는 진단을 위한 실마리가, 미세아교세포 활성 저해를 통한 염증완화라는 C8-감마의 역할은 치료제 개발 연구의 실마리가 될 수 있을 것으로 기대된다.C8-감마는 다른 조직에서는 C8-복합체 형태로 분비되지만 연구팀이 발견한 독립형 C8-감마는 뇌에서만 특이적으로 발현하여 진단 활용 가능성이 더욱 높고, 또한 생체단백질을 이용한다는 점에서 보다 안전한 치료법 개발의 실마리가 될 것이라는 설명이다.이번 연구성과는 뇌과학 분야 국제학술지 브레인(Brain)에 2020년 12월 31일자로 온라인 게재(표지논문) 되었다.

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석경호 교수팀, 뇌 속 교세포에서 당뇨·비만 치료 열쇠 발견

경북대 연구진이 당뇨병과 비만 치료를 위한 열쇠를 뇌의 시상하부에 존재하는 성상교세포*에서 찾았다.경북대 의과대학·뇌과학연구소 석경호 교수와 라흐만(Habibur Rahman) 박사 연구팀은 뇌 안에 존재하는 성상교세포가 유도하는 비정상적인 뇌염증반응 및 신경대사작용이 당뇨병과 비만을 일으키는 주범이라고 밝혔다. 이 연구결과는 세계 최고 과학기술전문지인 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF: 12.121) 온라인판에 11월 20일 게재됐다.현재까지 개발된 당뇨병 치료약물은 일부 효과를 보이고 있으나 근본적인 치료법에는 이르지 못하고 있다. 또한 여러 부작용도 보고되고 있어 보다 효능이 우수하고 안전한 치료법 개발이 절실히 필요한 상황이다.석 교수팀은 뇌 시상하부 내 만성염증이 당뇨병, 비만 등 여러 대사장애와 관련되어 있다는 사실에 주목했다. 성상교세포의 과활성에 따른 만성염증은 뇌 시상하부에서 내분비시스템의 기능 장애에 관여할 뿐만 아니라 비정상적인 음식 섭취 및 체내의 에너지 불균형을 일으켜 당뇨병 및 비만을 야기할 수 있다는 사실을 실험적으로 증명했다.비임상 동물 실험 결과, 당뇨병에서 나타나는 고혈당증에 의해 증가되는 성상교세포의 PDK2 단백질이 뇌 시상하부에서 신경염증을 일으키는 동시에 대사물질인 젖산*의 생성과 분비를 증가시켜 음식 섭취 행동을 조절하는 신경회로에 작용해 비정상적인 과다식이 행동을 유발한다는 사실을 확인했다.라흐만 박사는 “비임상 동물모델에서 뇌 시상하부 염증 발생과 관련해 성상교세포의 PDK2가 중요한 조절자로서 당뇨와 비만의 심각도를 증가시키는 것을 확인했다. 성상교세포에서 PDK2를 선택적으로 억제할 수 있는 약물 개발을 통해 당뇨·비만 환자에서 예방 및 치료에 큰 도움이 될 것”이라 기대감을 보였다.연구책임자 석경호 교수는 “이번 연구결과를 통해 뇌 시상하부 성상교세포에 의해 주도되는 뇌염증이 당뇨, 비만 등 대사질환의 궁극적 원인임을 밝혔다. 이 연구는 뇌의 성상교세포 대사가 결국 전반적인 신체대사를 통제하는 완전히 새로운 생리 및 병리기전을 제시한다.”라고 말했다.한편, 석 교수팀은 지난해 PDK2 억제제를 이용한 식욕 조절용 조성물 개발에 관한 특허를 출원해 주목을 받았으며, PDK2가 당뇨병성 통증, 신경병증성 통증의 원인임을 학계에 보고한 바 있다.*핵심어성상교세포(astrocyte): 뇌 안에 가장 많은 수의 분포를 가지는 세포로서, 별세포라 불리기도 하며, 뇌혈관과 신경세포사이에 주로 위치하여 혈액으로부터 다양한 물질을 제공받아 신경세포에 영양분을 공급하고 신경세포가 정상적으로 기능할 수 있도록 도와주는 뇌환경 유지 역할을 한다. 그러나, 병적인 상황에서 성상교세포는 과도한 활성을 나타내며 신경염증을 일으켜 오히려 신경세포에 해로운 영향을 주는 것으로도 알려져 있다.젖산(lactic acid): 해당 작용의 최종 단계에 생성되며, 이러한 해당 작용은 산소 공급이 적을 때 진행되며 젖산은 생체 내의 에너지 대사에 관련하는 중요한 생화학 물질이다.<왼쪽부터 석경호 교수, 라흐만(Habibur Rahman) 박사>

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의과대학 연구팀, 면역항암제의 효과를 획기적으로 높일 수 있는 방안 제시

경북대학교 의과대학 내분비대사내과 박근규, 최연경 교수 연구팀(공동 1저자, 변준규 박사, 박미향 박사과정)이 글루타민 대사 억제제를 면역항암제와 병용할 경우 T-림프구에 의한 암세포사멸을 크게 증가시킴을 발견하고, 암 대사 억제제와 면역항암제의 시너지 효과에 대한 기전을 규명했다.최근 면역항암제의 성공으로 항암 치료의 패러다임이 바뀌었지만 여전히 치료 반응률이 낮아, 면역항암제의 효과를 극대화시키기 위한 연구들이 많이 이뤄지고 있다. 반면, 암 대사 연구 기법의 발전으로 글루타민 대사를 제어하는 전략이 유망한 치료적 접근법으로 여겨졌지만 임상 진입에 한계가 있었다. 연구팀은 글루타민 대사 억제제가 면역결핍 마우스에서는 뚜렷한 항암효과가 있지만, 면역기능이 정상인 마우스에서는 그 효과가 상쇄된다는 점에 착안하여 글루타민 대사 억제가 면역세포의 항종양 면역 반응에 미치는 영향을 밝히고자 하였다. 연구 결과, 글루타민 대사를 억제하거나 글루타민 수송을 차단하였을 때 암세포의 PD-L1 발현이 상향 조절됨으로써 T-림프구의 항종양 면역 반응을 저해함을 밝혔으며, 암세포에서 글루타민 대사를 억제할 경우 SERCA 활성 저해와 calcium/NF-κB 경로 활성화 되어 면역회피 단백질인 PD-L1과 세포사멸 유발 단백질인 Fas/CD95 모두 상향 조절됨을 규명하였다.박근규 교수는 “이 연구는 다양한 종양 미세 환경에서 암세포가 대사적으로 적응하는 과정에서 항종양면역반응으로부터 회피하는 기전을 규명한 것에 의미가 있으며, 이번 연구 성과를 바탕으로 면역항암제와 암 대사 억제제의 병합치료 요법이 제한된 환자에서 적용되던 면역항암제의 사용범위를 확대할 수 있는 치료 전략이 될 수 있을 것으로 기대된다.”라고 밝혔다.이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단에서 추진하는 중견연구자지원사업과 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행되었으며, 생화학 및 분자생물학 분야의 세계적 권위지인 ‘Molecular Cell (impact factor, 15.584)’에 개재되었다.<왼쪽부터 박근규 교수, 최연경 교수, 변준규 박사, 박미향 박사과정>

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